O game traz uma nova história para a série. Nela, os Estados Unidos ocupam o posto de heróis na luta contra um grupo chamado The Federation, formado após a unificação dos países da América do Sul (e, veja só, isso rende uma fase no Brasil). Além de soldados, também entra em ação uma equipe chamada Ghosts, da qual os irmãos e protagonistas Logan e Hesh, além do cachorro Riley, fazem parte.
Tudo que se espera de um Call of Duty está em Ghosts: explosões, tiros, fugas, cenas chocantes, camaradagem entre os soldados e por aí vai. Com a experiência adquirida, a Infinity Ward conseguiu, mais uma vez, criar um enredo envolvendo um elenco capaz de cativar o jogador, com destaque para o canino Riley.
Batizado dessa forma para homenagear o soldado de Call of Duty: Modern Warfare 2 (Riley era o nome de Ghost), o cachorro é um excelente parceiro. Quando a coisa aperta o animal parte para a ação, servindo como ferramenta de exploração graças à câmera que carrega nas costas, atacando e realizando outras ações.